Медикаментозное лечение биполярных расстройств

Выбор препарата и способ его применения
Выбор фармакологических средств для лечения биполярных расстройств может быть сложным, поскольку все препараты потенциально могут иметь значительные побочные эффекты, часто встречаются лекарственные взаимодействия, и ни один из медикаментов не является универсально эффективным. Выбор должен быть основан на том, что ранее являлось эффективным и хорошо переносимым у данного пациента. Если пациент ранее не лечился (или нет возможности это выяснить), то выбор основывается на анамнезе больного (в связи с побочными эффектами определенных нормотимиков) и степени тяжести симптоматики.

При тяжелых маниакальных психозах, когда состояние угрожает безопасности и здоровью пациента, срочная поведенческая терапия, как правило, требует седации антипсихотическими средствами второго поколения, иногда в начале в комбинации с бензодиазепинами, такими как лоразепам или клонозепам (см. таблицу Бензодиазепины).

При менее тяжелых острых эпизодах пациентам без противопоказаний (например, со стороны почек) препараты лития рассматривают в качестве терапии первого выбора как мании, так и депрессивных эпизодов. Так как заболевание начинается постепенно (от 4 до 10 дней), то больным с выраженной симптоматикой можно назначать противосудорожные средства или антипсихотические средства 2 поколения.

Для лечения биполярной депрессии наилучшие результаты на данный момент дает монотерапия кветиапином, карипразином, луматепероном или луразидоном в качестве монотерапии, или же сочетания флуоксетина и оланзапина (1, 2).

После достижения ремиссии всем пациентам с биполярным расстройством I типа показано превентивное лечение нормотимиками (биполярное расстройство I типа определяется по наличию как минимум одного полноценного маниакального эпизода). Если эпизод рецидивирует во время поддерживающего лечения, то врач должен выяснить, насколько пациент соблюдал назначенный режим. Необходимо проанализировать причины несоблюдения режима терапии, чтобы определить, насколько изменение типа нормотимика или дозировки сделает лечение более приемлемым.

Справочные материалы по выбору и использованию лекарственных препаратов
1. Bobo WV: The diagnosis and management of bipolar I and II disorders: Clinical practice update. Mayo Clin Proc 92(10):1532-1551, 2017. doi: 10.1016/j.mayocp.2017.06.022

2. Calabrese JR, Durgam S, Satlin A, et al: Efficacy and safety of lumateperone for major depressive episodes associated with bipolar I or bipolar II disorder: A phase 3 randomized placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 178(12):1098-1106, 2021. doi: 10.1176/appi.ajp.2021.20091339

Литий
Литий смягчает биполярные колебания настроения, но не влияет на нормальное настроение. Пациенты, имеющие в семейном анамнезе случаи типичных биполярных расстройств, будут с большей вероятностью поддаваться лечению препаратами лития.

На фоне приема лития или других нормотимиков срывы более вероятны у пациентов со смешанными состояниями, быстрой сменой эпизодов при биполярном расстройстве (обычно определяемой как ≥ 4 эпизодов/год), сопутствующей тревожностью, злоупотреблением психоактивными веществами или неврологическим расстройством.

Доза карбоната лития обычно титруется в зависимости от его уровня в крови, переносимости и ответа на терапию. Более высокие концентрации на этапе поддерживающего лечения более эффективны при маниакальных расстройствах (а не при депрессии), но и частота побочных действий шире. Подростки, у которых гломерулярная функция отличная, нуждаются в более высоких дозах; пожилым людям дозу необходимо снижать.

Литий может вызвать седативный эффект и когнитивные нарушения как прямо, так и опосредованно (вызывая гипотиреоз), часто – обострение акне и псориаза. Наиболее частые острые, легкие побочные эффекты: тремор, фасцикуляция, тошнота, диарея, полиурия, полидипсия и увеличением веса тела (что частично объясняется употреблением в пищу высококалорийных напитков). Эти эффекты, как правило, носят транзиторный характер и часто купируются при снижении дозы, разделении суточной дозы на несколько приемов (например, 3 раза в день) или при переходе на препарат с замедленным высвобождением действующего вещества. После подбора дозы препарат полностью дается после ужина. Назначение препарата в этой дозе 1 раз в день может обеспечить соблюдение режима лечения и, возможно, уменьшить почечную токсичность. Препараты из группы бета-блокаторов (атенолол 25–50 мг перорально 1 раз в день) могут быть эффективны при сильном треморе, однако некоторые β-блокаторы (пропранолол) могут усугублять течение депрессии.

Острая интоксикация литием проявляется следующими симптомами: тремор, усиление сухожильных рефлексов, персистирующая головная боль, рвота, спутанность сознания вплоть до ступора, судороги и аритмии. Токсическое воздействие чаще возникает в следующих случаях:

Пожилые пациенты

У пациентов со сниженным клиренсом креатинина

Те, у кого имеется потери натрия (например, из-за лихорадки, рвоты, диареи или применения мочегонных средств)

Тиазидные диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), кроме аспирина, могут способствовать развитию гиперлитиемии. Концентрацию лития в крови необходимо определять каждые 6 месяцев и после каждого изменения дозы препарата.

Долговременные нежелательные эффекты при приеме препаратов лития включают

Гипотиреоз, особенно при наличии гипотериоза в семейном анамнезе

Гиперкальциемию и гиперпаратиреоз

Нарушения работы почек, которые включают повреждение дистальных канальцев, появляются после ≥ 15 лет лечения литием

По этой причине, уровень тиреотропного гормона (ТТГ) следует определять в начале курса приема лития и после этогоежегодно в случае имеющейся отягощенной семейной наследственности по дисфункции щитовидной железы, или раз в два года для всех остальных пациентов. Также необходимо измерять уровни при возникновении симптомов, указывающих на дисфункцию щитовидной железы (включая рецидив мании), поскольку гипотиреоз может снизить эффект нормотимиков. Уровень остаточного азота мочевины и креатинина следует определять на исходном этапе лечения, далее 2–3 раза в течение первых 6 месяцев и в последующем 1–2 раза в год. Также необходимо ежегодно измерять сывороточные уровни кальция и ПТГ. Кумулятивная доза является фактором риска повреждения почек, поэтому для эффективной профилактики следует использовать минимальную эффективную дозу (1, 2, 3).

Литий-эталонные препараты
1. Presne C, Fakhouri F, Noël LH, et al: Lithium-induced nephropathy: Rate of progression and prognostic factors. Kidney Int 64 (2):585-592, 2003. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00096.x

2. Pawar AS, Kattah AG: Lithium-induced nephropathy. N Engl J Med 378 (11):1042, 2018. doi: 10.1056/NEJMicm1709438

3. McKnight RF, Adida M, Stockton S, et al: Lithium toxicity profile: A systematic review and meta-analysis. Lancet 379 (9817):721-728, 2012. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61516-X

Противоэпилептические препараты
Противосудорожные препараты, которые действуют как нормотимики, в частности вальпроат и карбамазепин, часто используются для лечения острой мании и смешанных состояний (мании и депрессии). Ламотриджин эффективен для стабилизации настроения и лечения депрессии. Точный механизм действия противосудорожных препаратов при биполярном расстройстве до конца не изучен, но может включать механизмы гамма-аминомасляной кислоты и в конечном счете систему сигнализации G-белка. К их основным преимуществам по сравнению с литием относятся более широкий терапевтический запас и отсутствие нефротоксичности.

Для вальпроата начальная доза и способ введения могут варьироваться, но требуют корректировки в зависимости от целевого уровня в сыворотке крови. Протокол нагрузочных доз, основанный на весе, может привести к более раннему улучшению симптомов. Побочные эффекты: тошнота, головная боль, седация, головокружение, увеличение веса тела; к редким серьезным осложнениям относятся гепатотоксичность и панкреатит.

Карбамазепины не должны назначаться в нагрузочных дозах; их дозы следует постепенно увеличивать для достижения целевого уровня в сыворотке крови. Побочные эффекты: тошнота, головокружение, седация и неустойчивое настроение. К очень серьезным последствиям относятся апластическая анемия и агранулоцитоз.

Для ламотриджина начальная доза и титрование зависят от возможных взаимодействий с сопутствующими препаратами. Дозу снижают больным, принимающим вальпроат, и повышают больным, принимающим карбамазепин. Ламотриджин может вызвать сыпь и, редко, опасный для жизни синдром Стивенса-Джонсона, в частности, если дозировка повышается быстрее, чем рекомендуется. Больным следует объяснить, что во время приема ламотриджина необходимо сообщать врачу о каком-либо новом появлении сыпи, крапивницы, повышении температуры, отеке гланд, появлении язв во рту и на глазах, отечности губ или языка.

Нейролептики
Острый маниакальный психоз часто купируется антипсихотическими препаратами 2-го поколения, такими как

Арипипразол

Карипразин

Луразидон

Оланзапин

Кветиапин

Рисперидон

Зипрасидон

Кроме того, есть данные, которые говорят о том, что эти препараты могут усиливать эффективность нормотимиков после острой фазы (1).

Хотя все эти препараты обладают экстрапирамидальным побочным действием и вызывают акатизию, риск развития этого осложнения снижается при назначении препаратов с более выраженными седативными свойствами, таких как кветиапин и оланзапин. К отсроченным побочным действиям относятся увеличение веса тела и развитие метаболического синдрома (включая увеличение массы жировой ткани, резистентность к инсулину, дислипидемию). Риск этих осложнений уменьшается при назначении нейролептиков второго поколения – луразидона, зипрасидона и арипипразола.

В случаях с гиперактивными психотическими больными с нарушением процесса приема воды и пищи имеет смысл назначать антипсихотические препар