Вениамин Борисович Смехов родился 10 августа 1940 года в Москве в интеллигентской еврейской семье. Его отец был профессором, доктором экономических наук, мать — терапевтом, завотделением в московской поликлинике. В 1941—1943 годах находился с матерью в эвакуации под Казанью. Отца увидел только в 1945 году, когда тот вернулся с войны.

В школе посещал драмкружок при Дворце пионеров Дзержинского района Москвы, над которым шефствовал Ролан Быков.

В 1957 году поступил в Щукинское театральное училище (курс Владимира Этуша). Окончив училище в 1961 году, был направлен по распределению в Куйбышевский драмтеатр (ныне — Самарский драматический). В том же году женился на студентке пищевого вуза Алле. В браке у них родились дочери Елена (1963) и Алика (1968). Смехов рассказывал: «Жену нашел вдали от театральной суеты. В 1960 году после зимней сессии я, третьекурсник, поехал в молодежный лагерь. Алла, студентка пищевого института, отдыхала там же. Мы познакомились, начался роман. Свадьбу отпраздновали в день, когда я получал диплом. Вскоре я уехал работать в Куйбышев, а Алла еще на год осталась в Москве, чтобы окончить институт».

В 1962 году Смехов вернулся в Москву и был принят в труппу Московского театра драмы и комедии (Театра на Таганке), где играл до 1985 года. Актер вспоминал: «В Москве я не сразу смог найти работу. Даже стал серьезно задумываться о смене профессии, хотел писать диссертацию на тему "Перевоплощение Александра Пушкина" в Институте мировой литературы. Все же сделал еще одну попытку — показался в Театр драмы и комедии на Таганке, которым руководил тогда Александр Плотников. И меня взяли. Так, можно сказать почти случайно, я оказался на Таганке, не подозревая, что на долгие годы этот театр станет моей жизнью». В 1985—1987 годах работал в «Современнике», куда ушел вместе с Леонидом Филатовым и Виталием Шаповаловым после изгнания из СССР главного режиссера Таганки Юрия Любимова. С 1987 года с перерывами вновь играл в Театре на Таганке.

В 1968 году дебютировал в кино — сыграл барона Краузе в фильме «Служили два товарища». Но самую большую популярность актеру принесла роль Атоса в фильме «Д'Артаньян и три мушкетера» (1978).

В 1980 году развелся с первой супругой и женился на 19-летней студентке-театроведе Галине Аксеновой. «Все началось в 1979 году, когда к нам в театр на практику в литературную часть из Ленинграда приехала молодая красивая студентка Галя Аксенова, — рассказывал Смехов. — Признаюсь, я не был готов кардинально изменить свою жизнь, так как по натуре трусоват. Но судьба распорядилась по-другому, в какой-то момент мы с женой приняли решение: надо разводиться. Развод проходил непросто. Досталось всем. Переживали и мои родители, и теща, и, конечно, дети». Брак Смехова и Аксеновой длится уже 35 лет.

С 1990 года Смехов занимается постановкой драматических спектаклей, телеспектаклей и опер в России и за границей. Несколько лет преподавал актерское мастерство в университетах США. «В 90-м году я договорился с Любимовым, что больше играть не буду. Но совсем уйти я не смог: примерно тогда начался страшный скандал и раскол театра, поэтому я принципиально оставил свой портрет висеть в фотогалерее артистов, а сам приходил в театр только чтобы сыграть два спектакля — "Мастера и Маргариту" и еще "Дом на набережной". Это длилось восемь лет, а потом… Потом появился выбор», — рассказывал он.

С 2013 года Смехов играет на сцене «Таганки» в собственной постановке «Нет лет» на стихи Евгения Евтушенко.

Живет в Москве, часто гастролирует со спектаклями и творческими вечерами, много работает на телевидении, главным образом, делает постановки для канала «Культура». Автор нескольких художественных книг и мемуаров: «В один прекрасный день», «Живой и только» (о Высоцком), «Когда я был Атосом…», «Скрипка мастера», «Театр моей памяти» и других.

Вениамин Смехов — один из самых узнаваемых актеров любимовского «Театра на Таганке». Блистал в спектаклях «Добрый человек из Сезуана», «Самоубийца», «Павшие и живые», «Жизнь Галилея», «Мастер и Маргарита» (Воланд), «Борис Годунов».

В кино сросся с образом Атоса из «Трех мушкетеров». Также сыграл несколько небольших характерных ролей, среди которых кюре Максимен в «Ловушке для одинокого мужчины» (1990), Дон Кихот на Драконе в «Сказке странствий» (1983), ухажер Сони в «Бальзаковский возраст, или все мужики сво…» (2004).

Смехов озвучил ряд аудиокниг (Сборник рассказов Марка Твена, «Мастер и Маргарита» Михаила Булгакова, «Двенадцать стульев» Ильи Ильфа и Евгения Петрова). Его голос звучит также в большом количестве телеспектаклей.

По собственному признанию, «никогда не относился к кино всерьез», поэтому и сыграл так немного ролей в кино: «Я, получив дозу любимовской инфекции, никогда не относился к кино всерьез, к счастью, и потому не страдал от невостребованности. Высоцкий захотел и втащил меня в кино — даже уговорил Дунского и Фрида, очень его любивших, вписать роль для меня в "Служили два товарища": раз у Некрасова — Янковского есть друг, пусть будет и у Брусенцова барон Краузе! Они вписали. Он страшно серьезно относился к роли, наслаждался верховой ездой, не допуская дублеров. Обо всем — вплоть до бессарабского варенца, который мы попробовали там — говорил с восторгом: "Веня, это — кино!" Я его благоговения никогда не разделял».